上海药物所蒋华良课题组与芝加哥大学何川课题组、艾默里大学陈靖课题组多位研讨人员构成协作团队，归纳选用理论仿照以及化学生物学和药理学实验验证战略，初度发现了铜伴侣蛋白的小分子抑制剂。该抑制剂可一起靶向两种铜伴侣蛋白atox1和ccs，选择性调控铜离子转运，然后选择性地抑制肿瘤细胞增殖，且在多种动物实验中体现出杰出的抗肿瘤活性。该研讨作用于2015年11月9日在线宣告于nature chemistry杂志。　　铜是一种人体所有必要的微量元素。可是，铜离子水平的失调也会致使多种疾病。这些年，体内铜调控机制研讨现已变成肿瘤生物学研讨的重要方向。相对正常细胞，铜离子在肿瘤细胞中显着富集。临床研讨发现，癌症患者血浆中铜离子的浓度与肿瘤的恶化程度以及药物医治的反应有关。经过铜离子螯合剂四硫钼酸盐（tetrathiomolybdate，tm）削减体内铜离子的含量可以显着减缓肿瘤的血管生成，抑制肿瘤生长。迩来研讨证明，铜离子在介导braf信号通路、推进肿瘤细胞增殖中也扮演重要作用。相同，经过四硫钼酸盐降低细胞内铜离子水平也能抑制富含braf^v600e骤变的肿瘤细胞的增殖（nature，doi:10.1038/nature13180）。种种根据都标明，靶向铜离子调控和转运通路的药物研讨可以变成抗肿瘤药物研发的新战略。　　选用非选择性铜离子螯合剂（如四硫钼酸盐）是当前调控体内铜离子水平的仅有办法。可是，在临床上运用铜离子螯合剂医治其他铜离子失调有关疾病时发现，铜离子螯合剂一般简略致使铜离子浓度过低，然后发生严峻的毒副反应。此外，铜离子螯合剂还可以会非特异性地螯合其他金属阳离子，进一步发生其他毒副作用。因而，亟需寻找一种调控体内铜离子浓度的方法，完成可以平安、有用医治肿瘤的作用。细胞内有多种铜离子伴侣蛋白担任铜离子在胞内的运送。现有研讨发现，铜离子伴侣蛋白atox1和ccs在多种肿瘤组织中的表达显着高于正常组织。一起，atox1和ccs也被发如今多种白血病细胞系以及白血病患者样本中高表达。这些信息闪现了肿瘤细胞的生计可以依靠于这些铜离子伴侣蛋白。与金属螯合剂比较，靶向铜离子伴侣蛋白可以愈加特异、精密地调度胞内铜离子的浓度以及分布，然后在完成治作用果的一起削减毒副作用。　　该研讨团队选用根据规划的药物方案办法，从化合物库中选择出一批能联系于atox1和ccs铜转运界面的化合物，联系生物实验，进行了深化的研讨，获得具有更强联系才能的化合物dc-ac50。后续一系列的生化实验以及细胞生物学实验证明，dc-ac50可以经过联系atox1和ccs的铜转运界面，阻断了铜离子在细胞内的转运，特异性地抑制了肿瘤细胞增殖而不影响正常体细胞的存活。作用机制研讨标明，该化合物经过烦扰铜离子转运，抑制以铜离子为辅因子的cu/zn超氧化物岐化酶sod1的活性，提了肿瘤细胞内反应性氧化物（ros）的水平，并一起影响线粒体功用，降低atp的发生，左右开弓，阻断肿瘤细胞增殖。　　在chemical & engineering news报导中，第一个铜转运途径无机分子抑制剂四硫钼酸盐(tm)的创造人-美国西北大学教授thomas o’halloran认为:方案与铜调控进程有关抑制剂的应战是不能影响铜在正常细胞中的功用。dc_ac50在阻断铜金属伴侣蛋白的功用时没有直接与铜作用。作为这类新式抑制剂的第一个成员，dc_ac50的发现为干与和并吞铜转运失调供给了新的途径。 本研讨不只为肿瘤的靶向医治供给了高效、低毒的先导化合物，为抗肿瘤研讨拓荒了全新的领域，一起也为铜离子在生物体内的化学调控机制研讨奠定了坚实的基础。该论文的第一作者为王晶博士、罗成研讨员、山长亮博士和qiancheng you博士，通讯作者为何川教授、蒋华良研讨员和陈靖教授。该研讨作业请求美国专利并获附和，该研讨作业得到了科技部药靶发现与药物分子方案863方案课题、国家天然科学基金、我国科学院专项和美国nih的赞助。　　全文联接:http://www.nature.com/nchem/jo

urnal/vaop/ncurrent/full/nchem.2381.html铜伴侣蛋白调控剂抗肿瘤作用机制　　chemical & engineering news 报导联接　　http://cen.acs.org/articles/93/web/2015/11/agent-fight-cancer-inhibiting-copper.html　　the emory health sciences research blog报导联接　　http://www.emoryhealthsciblog.com/anticancer-drug-strategy-making-cells-choke-on-copper/（供稿部分:蒋华良课题组；供稿人:罗成）